1. 세린의 생체내 역할
세린은 비필수 아미노산으로 생체내에서 합성이 될 수 있다. 세린은 포도당으로부터 PHGDH, PSAT1, PSPH 3가지 효소에 의해 합성이 된다. 그리고나서 세린은 SHMT1 또는 SHMT2에 의해 글라이신이 되고, 글라이신이 글루타치온(GSH)과 뉴클레오타이드의 구성물질 퓨린(Purine)이 된다. 글루타치은온 글루탐산, 시스테인, 글라이신 3가지 아미노산으로 구성된 결정성 펩타이드로서, 강력한 항산화제이다. 정상세포에서 글루타치온은 활성산소종을 제거하는 긍정적인 역할을 하지만, 암세포에서 글루타치온은 마찬가지로 활성산소종을 제거하여 암세포 증식을 돕는다. 마찬가지로 퓨린도 정상세포에서 필수 물질이지만 암세포에서는 암세포 성장을 돕는 역할을 하게 되는 것이다.
그렇다면 암세포에서 세린을 합성하는 효소들의 발현이 높아져 있을 것을 예상 할 수 있다. 연구 결과에 따르면 세린/글라이신 합성 유전자 5종(PHGDH, PSAT1, PSPH, SHMT1, SHMT2)가 10,712명의 암환자 중에서 6.1%가 유전자 변이를 보였으며, 그 중 4.8%은 유전자 수 증가를 보였다. (이 정도의 비율이 과연 높다고 말할 수 있는 것인가? 세린 대사 억제제는 대부분의 환자에게서 사용할 수 없다는 뜻이 아닌가를 생각이 든다.) 즉, 대부분의 유전자 변이는 발현 증가의 방향으로 이루어 진다는 것을 의미한다.
2. 세린 대사 항암제
세린 합성 효소, 글라이신 합성 효소 억제제를 사용하여 암 증식 억제 효과에 대한 in vitro 연구들은 많이 수행되었고 수행되고 있다. 그럼에도 불구하고 현재 FDA 승인된 PHGDH 억제제가 없는 실정이다. 그 이유를 생각해보자면, 세린 대사라는 것이 암세포에서 증가되어 있을 뿐, 암세포 특이적인 현상이 아니기 때문이라고 추측해볼 수 있다. PHGHD 등 세린 합성 효소들은 성장세포에서도 발현되므로 부작용이 발생할 수 있다.
흥미로운 점은 암세포는 세린에 대한 접근성을 용이하게 하고 외부 요인 영향을 최소한으로 하기 위해, 세포 외부로부터 얻어지는 세린(식이 등으로 섭취되는 세린) 보다 생체 내에서 만들어 내는 세린(세린 생합성, de novo Serine synthesis)를 선호한다. 다시 말하면 정상세포는는 세린 보조제를 섭취하여 정상적으로 작동하게 하고, 암세포에 대해서는 세린 생합성을 억제하게 하면, 암세포 특이적인 치료가 가능하다는 뜻이다.
아쉽게도 PHGDH inihibitor인 NCT-503은 뇌혈관장벽(BBB)를 통과하여 배아 발달을 정지시키는 결과가 생쥐 연구에서 나왔다고 한다. 이로 인해 현재까지 FDA승인을 못 받았을 뿐 세린 대사 항암제 개발에 대해서는 유망한 분야라고 평가 받고 있다.
* 설트라린(Sertraline)은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)이다. 세로토닌을 시냅스에 머무르게 하는 시간을 늘리는 작용을 해서 항우울 효과를 낸다.
참고문헌
Amelio et al., 2014, Trends Biochem Sci., Serine and glycine metabolism in cancer.
Geeraerts el al., 2021, Nature metabolism, The ins and outs of serine and glycine metabolism in cancer.
McNamee et al., 2021, Cell Death Discovery, Can small molecular inhibitors that stop de novo serine synthesis be used in cancer treatment?